Mitovi i stvarnost o hiperandrogenizmu – Svrha ovog preglednog članka je da razbije dugogodišnju zabludu da je hiperandrogenizam nerešiv problem. Brojni su mitovi o štetnosti androgena i neosnovane prekomerne dijagnoze praćene propisivanjem antiandrogenih lekova, što je nesumnjivo povezano sa pogrešnim shvatanjem o fiziološkoj ulozi testosterona u životu žene.
Iako je akumulirano značajno istraživanje i praktično iskustvo o hiperandrogenizmu kod žena, jasni kriterijumi za dijagnostikovanje ovog stanja ostaju nedostupni. To pokreće pitanje prekomerne dijagnoze i rezultirajućih neodgovarajućih strategija lečenja. Ovaj članak predstavlja rezultate velikih i dobro poznatih studija u ovoj oblasti, koje bacaju sumnju na negativan uticaj viška androgena na zdravlje žena.
Mitovi i stvarnost o hiperandrogenizmu
Hiperandrogenizam je endokrini poremećaj uzrokovan prekomernom proizvodnjom androgena. Ovaj sindrom se javlja kod 5–10% žena reproduktivnog doba i rezultat je povećane proizvodnje androgena i u jajnicima i u nadbubrežnim žlezdama. Međutim, ova razlika je prilično proizvoljna, jer povećana proizvodnja androgena u nadbubrežnim žlezdama može dovesti do povećane proizvodnje androgena u jajnicima i obrnuto.
Hiperandrogenizam u obliku sindroma policističnih jajnika (SPCJ) prvi je opisao A. Valisneri još 1721. godine. Klasični oblik „sklerocističnih jajnika“ temeljno su proučili i opisali 1935. godine I. Štajn i M. Levental: „Mlečne žlezde su obično normalne. Neki pacijenti pokazuju jasnu tendenciju ka maskulinizaciji. Otkriva se tipičan dijamantski oblik stidnih dlaka, dlake na licu, rukama i nogama, kao i promene na koži. Nema promene u tembru glasa. Spoljašnji genitalije su nepromenjene, u retkim slučajevima male usne su hipertrofirane. Libido je nepromenjen, uprkos promenama na jajnicima“.
Trenutno, problem hiperandrogenizma ostaje relevantan i značajan u naučnoj literaturi i kliničkoj praksi. Ali da li je ova relevantnost i značaj povezan sa viškom androgena?
Koji su kriterijumi za pravi hiperandrogenizam?
Njegove klasične kliničke manifestacije uključuju hirzutizam, akne i alopeciju. Prema brojnim autorima, hiperandrogenizam, pored hirzutizma, akni i alopecije, trebalo bi da dovede do maskulinizacije izgleda, razvoja gojaznosti po muškom obrascu, arterijske hipertenzije, amenoreje i ovulatorne disfunkcije što dovodi do neplodnosti, produbljivanja glasa, povećanog libida, hipertrofije klitorisa, povećanja mišićne mase i smanjenja veličine grudi.
Prema važećim smernicama, laboratorijska potvrda nije obavezna u prisustvu izraženih kliničkih manifestacija viška androgena. Štaviše, nažalost, precizni dijagnostički kriterijumi za laboratorijsku potvrdu hiperandrogenizma još uvek nisu razvijeni, zbog niza faktora. Pre svega, to je zbog metodoloških ograničenja u preciznom određivanju nivoa testosterona kod žena, koji je niži nego kod muškaraca. Poznato je da čak i kod muškaraca, određivanje ukupnog nivoa testosterona u krvi korišćenjem najčešće korišćenih radioimunoloških metoda u kliničkoj praksi ima visoke stope grešaka. Kod nižih percentila opsega koncentracije ukupnog testosterona za žene, stopa grešaka je posebno visoka.
Štaviše, nivo testosterona u plazmi i kod muškaraca i kod žena možda ne odgovara njegovoj stvarnoj koncentraciji u ćelijama ciljnih organa, s obzirom na mogućnost vezivanja polnih steroida za proteine nosače plazme (npr. ireverzibilno sa globulinom koji vezuje polne hormone (SHBG), reverzibilno sa albuminom plazme) i prisustvo intracelularnih mehanizama sinteze iz adrenalnih i ovarijalnih prohormona. Teškoća preciznog određivanja nivoa frakcija testosterona kod žena u rutinskoj praksi ne omogućava visoko pouzdanu procenu odnosa između koncentracije testosterona i mogućih kliničkih manifestacija hiperandrogenizma u različitim periodima života žene. Međutim, prema svetskim stručnjacima, rešenje metodoloških problema pravilnog merenja koncentracije testosterona kod žena (kao i kod muškaraca) može biti povezano sa širim uvođenjem u kliničku praksu najtačnije metode za određivanje nivoa steroidnih hormona u krvi – hromatografske masene spektrometrije.
Takođe, oncentracije androgena kod žena, kao i kod muškaraca, variraju u zavisnosti od doba dana i starosti. Etničke razlike u kliničkim manifestacijama hiperandrogenizma dovode u pitanje validnost ove dijagnoze (niska prevalencija hirzutizma među ženama iz Istočne Azije), što je verovatno posledica razlika u osetljivosti tkiva na androgene.
Normalna fiziologija androgena u ženskom telu
Kod žena, androgene sintetišu jajnici, nadbubrežne žlezde i periferna tkiva, koja takođe aktivno učestvuju u metabolizmu. Androgeni profil i kod žena i kod muškaraca uključuje dehidroepiandrosteron sulfat, dehidroepiandrosteron, androstendion, testosteron i 5-alfa-dihidrotestosteron (5-alfa-DHT), ali za razliku od muškaraca, žene imaju veće koncentracije prva tri hormona nego poslednja dva. Sintezu androgena u nadbubrežnim žlezdama kod žena reguliše adrenokortikotropni hormon (AHH), a u jajnicima luteinizirajući hormon (LH), kao i nekoliko drugih intraglandularnih autoparakrinih mehanizama.
Kod žena, približno 25% androgena se proizvodi u jajnicima, dodatnih 25% u nadbubrežnim žlezdama, a ostatak se sintetiše u perifernim tkivima iz istih prekursora: dehidroepiandrostendion i dehidroepiandrostendion sulfat, koji su univerzalni prohormoni sintetizovani u nadbubrežnim žlezdama u količinama koje prelaze nivo lučenja kortizola, a nivo dehidroepiandrostendion u krvi je drugi po važnosti, odmah posle nivoa holesterola. Testosteron kod žena funkcioniše kao prohormon, koji se metaboliše u 5-alfa-DHT ili 17-beta-estradiol u ciljnim tkivima. Pored toga, testosteron se može sintetizovati u ciljnim tkivima po potrebi. Kod žena, ovaj hormon ima i direktan efekat na ciljne organe koji ekspresuju receptore za testosteron (neophodan je za sintezu moždanih neurosteroida koji obezbeđuju libido i percepciju bola, a takođe je glavni učesnik u metabolizmu masti i, u većoj meri, mišićnog tkiva, uključujući detruzor i sfinktere bešike), i indirektan efekat – kroz prelazak na 5-alfa-DHT, koji reguliše metabolizam folikula dlake, rast dlake i sintezu sebuma.
Sinergijsko dejstvo testosterona sa estrogenima je izuzetno važno za pune fiziološke efekte u centralnom nervnom sistemu, koštanom tkivu, tkivu dojke, jajnicima itd. Stoga, promene u sintezi ili metabolizmu testosterona mogu imati nepovoljne posledice po zdravlje žena (reproduktivno, genitourinarno, mišićno-skeletno, centralni nervni sistem, seksualna sfera), i po kvalitet života žena uopšte .
Normalno, nivoi testosterona u plazmi kod žena su desetine puta veći od nivoa estradiola u plazmi. Stoga je verovatno da je testosteron jedan od najaktivnijih polnih steroidnih hormona kod žena .
Da bi se osiguralo nesmetano funkcionisanje ženskog tela u bilo kom uzrastu, nesumnjivo je neophodno dejstvo sva tri steroidna hormona (estrogena, progesterona, androgena).
Oni su od velikog značaja za regulaciju ćelijskog metabolizma (transkripcija i intracelularni prenos signala, vezivanje cinka, kalcijuma i DNK, obezbeđivanje normalne funkcije ćelijskih mitohondrija, usmerene ne samo na sintezu energije, već i na inaktivaciju slobodnih radikala kiseonika).
Štaviše, aktivacija ovih hormonskih receptora utiče na gene. Aktivacija estrogenskih receptora dovodi do modulacije ekspresije približno 600 gena, progesteronskih receptora – približno 1800 gena, i androgenih receptora – približno 250 gena.
Glavne funkcije testosterona u ženskom telu
Zahvaljujući novijim istraživanjima, pored osnovnih bioloških, ranije dobro poznatih efekata androgena, otkriveni su i novi mehanizmi njihovog uticaja na ženski organizam.
Prema najnovijim istraživanjima, androgeni receptori kod žena nalaze se u ćelijama gotovo svih tkiva, uključujući mlečne žlezde, srce, krvne sudove, gastrointestinalni trakt, pluća, mozak i kičmenu moždinu, periferne živce, bešiku, uretru, matericu, jajnike, vaginu, kožu, koštano tkivo, koštanu srž, sinovijalne membrane, mišićno i masno tkivo [17, 22-25]. Na osnovu ovoga, može se pretpostaviti da nedostatak testosterona kod žena nije samo seksualna disfunkcija, već i promene raspoloženja praćene anksioznošću, razdražljivošću, depresijom, fizičkim umorom, gubitkom koštane i mišićne mase (osteoporoza i sarkopenija), gojaznošću, promenama kognitivnih i spoznajnih funkcija (Alchajmerova bolest), oštećenjem pamćenja, hroničnim bolom, disfunkcijom urina, uključujući urinarnu inkontinenciju, reproduktivnim poremećajima itd. .
Sada je akumuliran značajan broj podataka koji pokazuju važnost androgena u životima žena. Međutim, kako praksa pokazuje, dijagnoza hiperandrogenizma je poželjnija u svakoj situaciji praćenoj čak i izolovanim kliničkim manifestacijama, kao što su akne, hirzutizam i poremećaji ovarijalnog i menstrualnog ciklusa.
Mit 1. Hirzutizam, akne, alopecija i oligomenoreja su kliničke manifestacije viška androgena.
Studije pokazuju da je hirzutizam praćen povišenim nivoima androgena samo u 70–80% slučajeva. Znatno je ređi kod žena iz azijskih zemalja. Kod 20–30% žena, hirzutizam nije praćen ovulatornom disfunkcijom ili povišenim nivoima androgena. Genetski određena visoka osetljivost receptora folikula dlake na dejstvo androgena je dobro poznata. Pored toga, vredi istaći važan faktor koji reguliše rast dlake: aktivnost 5-alfa-reduktaze. U nekim slučajevima, kod žena sa genetskom predispozicijom, njena aktivnost je povećana pod stimulativnim dejstvom visokih nivoa insulina.
Retrospektivna studija koju su sproveli S. Karer-Vogeli i dr. (2009) (228 pacijenata, šestogodišnje praćenje) pokazala je da nivoi ukupnog testosterona u pljuvački nisu u korelaciji sa procenom hirzutizma. Pacijenti sa hirzutizmom imaju niže nivoe SHBG i više nivoe androstendiona, dehidroepiandrosteron sulfata i testosterona u pljuvački. Međutim, nijedan parametar androgena ne može da identifikuje sve slučajeve hiperandrogenizma [42].
Studija koju su sproveli R. L. Glejzer i dr. (2012) obuhvatila je 285 pacijenata sa nedostatkom testosterona, od kojih je 27% patilo od alopecije. Nakon 12 meseci korišćenja implantata testosterona, 63% njih je prijavilo značajno poboljšanje rasta kose na koži glave. Pošto se nijedan pacijent nije žalio na gubitak kose tokom terapije testosteronom, ovo dovodi u pitanje ulogu androgena u razvoju alopecije.
Mit 2. Hiperandrogenizam uvek znači oligo- i amenoreju.
Prema najnovijim smernicama Američkog udruženja kliničkih endokrinologa (AACE), hiperandrogenizam je praćen ovulatornom disfunkcijom, a oligo- ili amenoreja je jedan od dijagnostičkih kriterijuma za dijagnozu sindroma policističnih jajnika, najčešćeg klasičnog modela hiperandrogenizma. Međutim, brojne studije su naglasile kritičnu ulogu testosterona u regulaciji ovulacije i održavanju normalnog menstrualnog ciklusa. To je dokazano relativnim povećanjem njegove koncentracije u plazmi tokom periovulatornog perioda menstrualnog ciklusa.
- Glajher i dr. (2008–2014) predložili su novi revolucionarni koncept patogeneze reproduktivnih poremećaja kod žena uzrokovanih ovulatornom disfunkcijom. Njihove studije su pokazale da u ranoj folikularnoj fazi menstrualnog ciklusa postoji mehanizam za moguću interakciju između androgena i folikulostimulirajućeg hormona. Ovo objašnjava povećanje nivoa testosterona u plazmi kod žena tokom periovulatornog perioda. Kada su identični klinički parametri i programi stimulacije jajnika primećeni u ciklusima vantelesne oplodnje, stopa trudnoće ( i stopa implantacije embriona sa vrednostima testosterona u krvi ≤ 1,115 nmol/L bile su statistički značajno niže nego sa vrednostima > 1,115 nmol/L. Autori studije veruju da bazalni nivoi ukupnog testosterona u krvi kod žena ≤ 1,115 nmol/L mogu poslužiti kao indikator niže stope implantacije nakon vantelesne oplodnje kod žena sa smanjenom folikularnom rezervom.
Hiperinsulinemija, uzrokujući smanjenje SHBG-a, dovodi do hiperandrogenizma usled slobodnog testosterona . Zauzvrat, hiperinsulinemija stimuliše proizvodnju 5-alfa-reduktaze, što negativno utiče na rast i proliferaciju granuloznih ćelija, čime se narušava rast folikula i ovulacija.
Gore navedene činjenice dovode u pitanje ulogu hiperandrogenizma u razvoju hronične ovulatorne disfunkcije.
Mit 3. Hiperandrogenizam dovodi do gojaznosti i neplodnosti.
Patofiziologija gojaznosti kod PCOS, klasičnog modela hiperandrogenizma, je složena. Jedan mogući mehanizam može biti interakcija između insulinske rezistencije i kombinovanog gonadotropnog LH-stimulišućeg dejstva insulina, što rezultira povećanim nivoima androgena u cirkulaciji. Hiperinsulinemija uzrokuje smanjenje serumskog globulina koji vezuje polne steroide, što dovodi do povećanja serumskih slobodnih i metabolički aktivnih androgena, smanjenog klirensa androgena i aktivnosti aromataze, i povećane steroidogeneze.
Pored toga, upotreba metformina dovodi do poboljšanja menstrualnog ciklusa i smanjenja nivoa androgena. U brojnim studijama, metformin je pokazao pozitivan efekat na dinamiku smanjenja anti-Milerovog hormona, koji je povišen dva do tri puta kod žena sa anovulatornom neplodnošću kod PCOS-a, što takođe dovodi u pitanje hiperandrogenizam kao primarnu kariku u razvoju neplodnosti.
Pa kakva je stvarnost? Tipično, većina slučajeva hiperandrogenizma pripisuje se sindromu policističnih jajnika, dok neklasični oblici kongenitalne adrenalne hiperplazije (nedostatak ADH21), HAIR-AN sindrom, tumori koji luče androgene i hiperandrogenizam izazvan lekovima čine manje od 10% slučajeva. Što se tiče ovog drugog, postavljanje ovih dijagnoza je jednostavno zbog jasno definisanih dijagnostičkih kriterijuma, dok je sindrom policističnih jajnika teška (i još uvek jeste) dijagnoza za verifikaciju. Često se prekomerno dijagnostikuje, nakon čega sledi neodgovarajuće propisivanje antiandrogenih lekova.
Godine 2015, nove smernice AACE objavljene su u časopisu Endocrinology Practice. Prisustvo najmanje dva od tri navedena kriterijuma je osnova za dijagnozu sindroma policističnih jajnika: hronična anovulacija, hiperandrogenizam (klinički ili biološki) i policistični jajnici. Dužina ciklusa > 35 dana ukazuje na hroničnu anovulaciju, dok dužina ciklusa nešto duža od normalne (32–35 dana) ili blago nepravilna (od 32 do 35–36 dana) zahteva razjašnjenje prisustva ovulatorne disfunkcije.
Prema ultrazvučnoj dijagnostici, zapremina najmanje jednog jajnika treba da bude veća od 10 cm 3 , a multifolikularna struktura treba da ima 25 ili više folikula prečnika od 2 do 9 mm .
Nivoi slobodnog testosterona su osetljiviji od merenja njegove ukupne frakcije u utvrđivanju postojanja viška androgena . Nažalost, referentne vrednosti za nivo ukupnog i slobodnog testosterona još uvek nisu određene, što je, zapravo, kamen temeljac u brojnim diskusijama prilikom postavljanja dijagnoze i izbora metode lečenja.
Većina autora smatra da je lečenje hiperandrogenizma prvenstveno simptomatsko, a njegovi glavni ciljevi uključuju normalizaciju menstrualnog ciklusa, eliminaciju kožnih manifestacija, eliminaciju i prevenciju povezanih metaboličkih poremećaja i lečenje neplodnosti izazvane anovulacijom. Kombinacija različitih metoda lečenja daje najbolje rezultate .
Zaključak
Klinički znaci koji se tumače kao hiperandrogenizam nisu ništa više od višestrukih manifestacija insulinske rezistencije. Oni se ne mogu i ne smeju tumačiti kao apsolutni ili relativni višak androgena. Nažalost, trenutni trend ka sve neosnovanijim dijagnozama hiperandrogenizma i sindroma policističnih jajnika, zajedno sa nedostatkom razumevanja patogeneze bolesti, doveo je do rutinske, široko rasprostranjene upotrebe antiandrogenih lekova, što pogoršava bolest i povećava metaboličke poremećaje povezane sa insulinskom rezistencijom i nedostatkom androgena.
Samo dubinsko znanje će pomoći u pravilnoj dijagnozi i odabiru efikasne etiopatogenetske terapije, koja će poboljšati hormonsko i reproduktivno zdravlje žena i poboljšati njihov kvalitet života
